文 | 医曜
人类正在试图翻越艾滋病这座大山。
随着“全球第七位艾滋病治愈患者”的出现，似乎人类距离攻克艾滋病的目标已经越来越近，但由于背后原理的缺失，干细胞疗法依然难以被视为攻克艾滋病的最终答案。
尽管如此，人类还是已经在艾滋病领域取得了巨大的成功。四十年前，艾滋病被视为死神，是患者死亡率接近100%的可怕疾病；而四十年后，全球已经有超过50种抗艾滋病治疗药物上市，它正在变成一种可控的“慢性病”。
在2016年的联合国大会上，各国表决通过了关于到2030年结束艾滋病流行的政治宣言，这曾被视为一个美好的愿望。但不久之前，吉利德披露了新药Lenacapavir的最新临床数据，能够实现HIV感染的100%阻断，这既是人类抗击艾滋病的重大突破，也为这份政治宣言增添了底气。
或许在2030年之前，我们真的可能攻克艾滋病。
01 “慢性病”策略
20世纪80年代初，美国疾病预防控制中心（CDC）在《发病率与死亡率周刊》上登载了5例特殊的病例报告，这些病人在出现胸闷气短、干咳不止、剧痛疱疹缠身等症状后，最终经治疗无效而全部死亡。
彼时，人们并不知道这种神秘疾病的名字，也不知道他的发病诱因，更不知道该如何治疗。直到1982年9月，CDC首次用获得性免疫缺陷综合征（AIDS）来称呼这一疾病，中文名称既是“艾滋病”。
艾滋病的发现立即引发了全球科学家的关注，为了弄清楚艾滋病的诱因，无数科学家投入到针对它的研究中。最终在1983年，法国和美国科学家先后发现了导致艾滋病的病原体——人类免疫缺陷病毒（HIV），并确认了这是一种由血液或性活动传播的疾病。
由于HIV病毒潜伏期极长，一旦被感染，就很难彻底清除，病毒会对人类免疫系统细胞发起攻击，使免疫系统遭到破坏，导致并发各种感染性疾病和肿瘤，进而导致死亡。根据联合国艾滋病规划署最新数据显示，自HIV开始流行以来，截至2022年，全球累计约有8560万人感染了HIV病毒，约4040万人死于HIV感染并发的相关病症上。
在艾滋病流行的初期，人类对此毫无办法，感染了HIV病毒就几乎等于宣告死亡。相关数据显示，在艾滋病并发现的最初5年中，美国共有2.9万名患者感染了艾滋病，其中2.5万人已经死亡。
为了对抗HIV病毒，药企迅速投入大量资金到HIV药物研发上，1987年首个抗艾滋病药物齐多夫定获批上市，从研发到临床运用只用了20个月时间。随后，更多的药物陆续被开发出来。
尽管HIV药物研发速度很快，但很快人们却发现了一个严重的问题，那就是仅靠单一药物并不能很好控制HIV感染，用药一段时间后，就会产生耐药性，血液中的病毒水平重新上升，并产生突变。这也使得人类好不容易看到的破局曙光再次暗淡。
总结了前人失败教训后，美籍华人何大一博士在1995年提出了一种新的想法，那就是“鸡尾酒疗法”。所谓鸡尾酒疗法指的是将三种以上不同作用机制的药物同时治疗HIV，使得HIV在体内的复制得到长期有效的抑制。
鸡尾酒疗法算得上是一种突破，因为自始至终西医的理念的提纯，而混合的思路实则正好与西医理念背道而驰。但最终实验数据表明，鸡尾酒疗法是针对艾滋病最佳的治疗方案。得益于“鸡尾酒疗法”的出现，彻底改变了艾滋病的治疗策略，在能及时药物治疗的情况下，艾滋病从绝症变成了可以长期控制的慢性疾病。
尽管疗效显著，但“鸡尾酒疗法”也存在服药种类多、剂量大、频次多等不足，给患者带来了不小的负担。在2006年，全球首个3合1片剂 Atripla获FDA批准上市，HIV患者的治疗从每日多次大量服药，变成了每日只需服用一次，患者用药依从性大幅提高。
此后，药企不断在提高用药依从性、改善药物安全耐受性方面继续探索研究，新药物层出不穷，形成了6大类50余种药物，包括：核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）、整合酶抑制剂（INSTIs）、膜融合抑制剂（FIs）、CCR5拮抗剂 （CCR5抑制剂）。
图：艾滋病药物一览，来源：财通证券
在人类长时间的努力下，艾滋病最终由“必死之症”慢慢转变为长期用药的“慢性病”。只要患者进行长期的药物治疗，艾滋病人和普通人无异，病毒载量极低，甚至检测不到，无法通过母婴传播，寿命也和普通人没有明显差别。
02 吉利德成王之路
在人类与HIV战斗的过程中，吉利德成为全球抗HIV之王。
纵观全球已经获批的HIV药物，吉利德、GSK、强生是名副其实的“三巨头”，其中吉利德更是以超过50%的市场份额成为HIV赛道的绝对王者。
吉利德成立于1987年，那一年正是首款艾滋病治疗药物齐多夫定问世的年份。尽管吉利德起步较晚，但却一直将重心放在抗病毒领域，并与艾滋病治疗药物结下了不解之缘。
之所以吉利德能在后来成为巨头企业，其核心原因正在于抗艾滋病药物替诺福韦酯（tenofovir）的成功。这款药物于2001年获得FDA的上市批准，并在上市次年就创造了2.3亿美元的营收纪录，三年之后更是突破了10亿美元大关，迅速帮助长期亏损的吉利德扭亏为盈。
正式看到了艾滋病领域的机会，吉利德在一年之后用替诺福韦酯赚来的4.6亿美元并购了另一家聚焦艾滋病的药企Triangle公司，并获得了它的抗艾药物恩曲他滨（emtricitabine），这款药物在2003年成功上市。
受当时鸡尾酒疗法的思路影响，吉利德也在2004年推出了替诺福韦和恩曲他滨的组合药物Truvada，该产品能够降低人体内的病毒量。此外，Truvada还能一定程度上预防健康人群感染HIV，在2012年被正式批准用于预防艾滋病感染，这直接激活了Truvada的营收增长。此后，Truvada完全垄断了艾滋病预防药物市场，2014年年销售额突破33亿美元。
2006年，吉利德鸡尾酒疗法再次升级，依非韦仑、恩曲他滨、替诺福韦“三合一”药物Atripla获批上市。每日只需口服1次，迅速成为畅销药物，2013年达到36亿美元的巅峰销售额。
此后吉利德持续推出“替诺福韦”为基底的HIV迭代鸡尾酒疗法，包括Complera（2011年）、Stribild（2012年）、Tybost（2014年）、Descovy（2015年）、Genvoya（2015年）、Odefsey（2016年）、Biktarvy（2018年）。凭借这些药物组合，将原来的艾滋病治疗药物龙头葛兰素史克打得节节败退，成为当之无愧的艾滋病治疗药物新龙头。
这其中，2018年上市的全新一代“三合一”复方抗艾滋病药物必妥维（Biktarvy），属于72小时艾滋病紧急阻断药，适用于艾滋病初期、急性期、恢复期的治疗。获批上市后不到2年时间，就迅速成为全球处方量最大的艾滋病治疗药物。2023年销售额达到118亿美元，占吉利德总收入的近4成；2024年一季度 Biktarvy继续保持10%的增速，销售额达到了29亿美元。
图：吉利德HIV产品历史销售一览，来源：锦缎研究院
纵观吉利德的艾滋病治疗药物管线，后一代产品出现基本都是在前一代产品专利即将到期，并在仿制药上市前，大力推动患者处方从旧产品转向新产品，新旧产品完美交接。在这种研发战略下，艾滋病治疗药物成为吉利德最重要的收入来源。2023年，吉利德全年产品销售收入269亿美元，其中艾滋病治疗药物的销售额达到182亿美元，占比达到67.7%。
03 低成本消灭才是胜利
对于吉利德而言，疗效太好也并不是一件好事。
在2011年时，吉利德以112亿美金的天价收购了生物药企 Pharmasset，并在2013年推出了第一个丙肝革命性药物索非布韦（Sovaldi），该药物将丙肝的治愈率从 50%-80%提高至90%以上。上市的第一年，Sovaldi销售额便突破百亿美元，成为全球最畅销药物之一。
随着第二代、第三代产品Harvoni和Epclusa问世，更是将丙肝治愈率提高到了几乎100%，彻底颠覆了丙肝的治疗格局。凭借革命性的药物，2015年吉利德营收达到顶峰326亿美元，一跃成为全球十大药企之一。
然而，随着越来越多的丙肝病人被治愈，丙肝药物市场也随之萎缩，吉利德的业绩也如昙花一现，到2019年丙肝业务营收仅剩 29.36亿美元。
HIV是吉利德的根基，它当然不想重蹈丙肝的覆辙，但吉利德也没有选择的余地。
基于联合国提出2030年消除HIV流行的目标，研发长效治疗药物成为预防HIV感染的重要趋势。2021年，美国FDA宣布批准由另一家HIV领域龙头药企ViiV（GSK、辉瑞与盐野义制药的合资）开发的、每两个月注射一次的cabotegravir，用于HIV的暴露前预防。这是首款无需每日服药，就能预防HIV感染的疗法，为终结艾滋病流行开启序幕。
面对潜在威胁，吉利德也拿出了研发已久、每半年注射一次的Lenacapavir。临床试验结果显示，Lenacapavir组的2134名女性中，无一例HIV感染，并且药物总体耐受性良好，没有发现显著或新的安全问题。如果这款药物得以获批上市，那么艾滋病疗法或将遭遇全面重塑，甚至有望彻底攻克这个疾病。
当然，人类终结艾滋病的手段不仅只有长效治疗药物。
在预防领域，随着技术革新，基于重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗（包括mRNA疫苗）、整合疫苗等多种技术手段的疫苗都展现出不错的前景，目前正进行临床试验。
在治疗领域，通过骨髓移植，或者通过基因编辑技术对血液和骨髓干细胞进行改造，帮助艾滋病人形成一个足以抵抗病毒的免疫系统，让彻底治愈艾滋病成为可能。全球第七位艾滋病治愈患者正是干细胞受益者。
无数科学家不懈的努力，让曾经令人闻风丧胆的艾滋病不再可怕，甚至干细胞疗法已经让多名HIV患者痊愈。但艾滋病最泛滥的地方，正是那些缺医少药的贫穷国家，人们不可能接触到最前沿、最有效的防治手段，要想彻底消灭艾滋病，不仅需要吉利德这样的创新药企，还需要更多药企共同努力，生产出价格更低，更有效的优秀药物。
人类攻克艾滋病的目标不仅在于治愈，更在于低成本的治愈。
